自本世纪初美、英、日、法、德、中等6国科学家共同协作完成人类基因组计划以来，以发达国家为代表的全球主要经济体持续加大对大规模人群队列研究的投入和支持。与此同时，过去25年间基因测序技术的高速发展以及与大数据科学的交叉应用，使大规模生物信息数据分析研究成为可能。
　　队列（cohort）在流行病学中指具有共同经历、共同暴露于某因素或共同具有某特征的一组特定人群，如职业队列、吸烟队列、学生队列等。队列研究是探讨疾病病因的一种常用流行病学观察分析性研究方法，由因溯果，主要集中在生物医药、健康科学和心理学等研究领域。
　　中国是全球较早启动精准医学和队列研究的国家之一，“十三五”以来，国家及各级政府持续投入推动中国队列研究以及精准医学发展，包括推动了百万量级的健康人群队列研究以及多个重大疾病专项队列研究。但与此同时，中国队列研究也存在诸多掣肘因素。复旦大学泰州健康科学研究院执行院长陈兴栋在2023队列研究及精准医学转化学术论坛暨第三届因美纳NGS大会上对21世纪经济报道表示，近10-20年间，越来越多的研究人员意识到队列研究的重要性，许多高校、医院、科研机构都开始纷纷去建设。不过在建设之初，大多数研究者会面临队列人群的随访问题。
　　“队列研究如果想要实现较高的质量，在完成基线调查后需对入组人群进行长期跟踪随访，需要与卫生、社保、公安和民政等部门进行沟通，实施和操作的难度是很高的。”陈兴栋介绍，在中国想要推动重大疾病专项队列研究，仍有一些挑战亟待克服。
　　推动医学诊疗模式变革
　　2011年，精准医学概念的提出，为队列研究的发展指引了新的方向。各国纷纷启动群体基因组队列项目，推动精准医学发展。
　　例如：2018年4月，英国生物样本库（UK Biobank）宣布了将在未来五年内对50,000名样本库志愿者的完整基因组进行测序，因美纳对其提供技术支持。2022年6月28日，英国生物样本库已联合由十家顶级生物制药公司组成的联盟启动一项迄今为止全球最大的血液蛋白组研究；2022年5月，新加坡精准健康研究所（Precision Health Research, Singapore，PRECISE）与因美纳建立战略合作伙伴关系，共同推动全国精准医学计划（National Precision Medicine, NPM）下的SG100K研究，为10万名30岁至80岁的健康新加坡人的基因组进行测序与分析，这是东南亚规模最大的基因组测序与分析研究。
　　中国也在不断推动队列研究进展。《“十三五”国家科技创新规划》提出：紧密围绕健康中国建设需求，突出解决重大慢病防控、人口老龄化应对等影响国计民生的重大问题，以提升全民健康水平为目标，促进医研企结合开展创新性和集成性研究，加快推动医学科技发展。其中要求，把握生物技术和信息技术融合发展机遇，建立百万健康人群和重点疾病病人的前瞻队列，重点攻克新一代基因测序技术、组学研究和大数据融合分析技术等精准医疗核心关键技术，开发一批重大疾病早期筛查、分子分型、个体化治疗、疗效预测及监控等精准化应用解决方案和决策支持系统，推动医学诊疗模式变革，
　　此外，解决我国出生缺陷防控、不孕不育和避孕节育等方面的突出问题，建立覆盖全国的育龄人口和出生人口队列，建立国家级生物信息和样本资源库，研发一批基层适宜技术和创新产品，全面提升出生缺陷防控科技水平，保障育龄人口生殖健康，提高出生人口素质。
　　2016年起，我国部署构建了百万人以上的自然人群队列、重大疾病专病队列和罕见病的临床研究：如中国人群多组学参比数据库，华南、西南、东北、西北、华东区域自然人群队列，神经系统疾病、肝癌/肝病、结直肠癌、胃癌、前列腺癌、肺癌、神经心理疾病、免疫系统疾病等专病队列。
　　而在2013年始，复旦大学联合多家单位在“泰州队列”人群中选择3个农村社区约1000名55-65岁的健康志愿者构建“泰州脑影像队列”，进行认知衰老和早期脑动脉硬化性疾病的精细化特色子队列研究。
　　陈兴栋介绍，“泰州脑影像队列”为监测自然人群脑动脉硬化与认知衰老进程、评估生活方式、多组学特征改变等与疾病进展的关联、探索血管病变在认知障碍中的机制、开展临床干预实验等提供了资源支撑与研究现场。
　　“‘泰州脑影像队列’基于表型组学的系统思维设计，跨尺度、多维度的信息采集可支持全表型关联分析，从而促进精准医学的发展。”陈兴栋介绍。
　　目前，应对人口老龄化已成为医学健康问题的重大命题。在中国，60岁及以上人口约占总人口的18.9%，到2030年这一比例预计将达25%。基于队列研究的成果将为应对人口老龄化和慢性疾病带来的健康挑战提供重要价值。
　　辅助诊断支持临床
　　医疗保健系统中基因组测序的标准化,以及遗传和表型数据处理和统计分析的强大框架,有望推动未知病因的研究与治疗。
　　当前，出生缺陷已成为我国新生儿死亡的首要因素，其发生率约为5.6% ，不仅严重危害新生儿健康，也给无数家庭和社会造成巨大负担。为提升出生人口质量并为相关策略的制定提供科学依据，国内出生队列研究在过去十年间陆续兴起。
　　复旦大学附属儿科医院副院长周文浩对21世纪经济报道等表示，在新生儿出生缺陷中，可明确遗传诊断的约30%。危重症患儿的遗传病表型可能在早期还没有出现，或者并不典型，还有可能被其他临床症状所掩盖，这些都给遗传病因的明确诊断带来阻碍。
　　“在新生儿危重症临床队列的实践中，我们尤为关注整合多维度表型和基因型数据，争取在‘多组学’模式的遗传病诊断研究方面取得突破。表型特征的精细挖掘和潜在遗传致病位点的明确可以提高遗传病诊断的概率，并最终可以推动临床诊断水平的提升和治疗方案的完善。”周文浩说。
　　除此之外，指纹作为肤纹的一种，在我们还没出生就存在了，形成于胚胎发育早期，始于妊娠期第3-4个月，直到第6个月表皮嵴线外露结束。因其永久稳定和唯一性，指纹又被称为“人体身份证”。已有研究中，一些学者提出肤纹的形成可能受到基底层细胞折叠的刺激、骨骼等生长力牵扯、血管神经共生等的影响。
　　对此，中国科学院上海营养与健康研究所研究员汪思佳对21世纪经济报道表示，现在一般讲辅助诊断都是在讲基因检测的诊断，我们现在是希望用到一些外貌特征的表型，不仅仅是外貌特征，也包括分子表型等来做一些辅助诊断辅助筛查。
　　“例如，我们知道先天性遗传病，有些人群外貌特征会跟正常人非常不一样，尤其是面部特征这一开始是最受关注的，可以帮助临床医生实现疾病诊断。其实，无论是研究机构还是企业研究者，已经在进行这一领域的研究探索。我们现在也有点另辟蹊径在做肤纹研究。”汪思佳介绍。
　　所谓的肤纹研究，需要采集大量的样本，利用采集到的样本研究人群外貌特征背后影响他们的基因原因。“其实，肤纹研究最开始只是好奇心驱动的研究，基因是什么？后来我就发现影响指纹特征的基因，不是皮肤的发育的基因，是肢体发育的基因。这就给不少现实应用提供了非常重要的理论基础。”汪思佳说。
　　谈及一系列研究的作用和意义，周文浩认为，在复旦儿科医院，诸多疾病的诊断医生都需要经过5-10年培训，临床医生需要更多的辅助诊断工具，推动更多疾病实现规范化诊治。
　　“现在临床太依靠于医生的个人能力去把一个遗传病诊断出来，对于数据的解读、整个数据库匹配程度还不够。2~3年时间，如果能够建立基于各类数据的自动识别系统，把已经治病的位点知识库，包括像正常人群的这些基本的支撑的数据平台能够结合在一起，就会变成一个临床诊断，而临床诊断以后就可以形成自动化或者快速的报告系统。”周文浩说。
　　诸多掣肘亟待打破
　　我国人口基数大，民族多样性丰富，地区差异明显，疾病谱复杂，具有开展大规模人群队列研究的独特优势。随着中国队列研究的发展，当前学界对多学科多中心协作、标准体系统一、生物样本数据共享等下一阶段问题给予了更多关注。以中国慢性病前瞻性队列（China Kadoorie Biobank，CKB）、泰州队列、江苏出生队列等为代表的大规模人群队列研究项目均取得了重要进展，这为制定符合我国国情的疾病防控对策提供了新思路与科学依据，也为全球队列研究提供了“中国样本”。
　　但与此同时，仍有诸多痛点亟待打破。陈兴栋介绍，在队列研究这件事情上，国内尚未形成统一的模板体系，每个地方的队列建设均有当地特色。这是由于，各地方政府和百姓的认识程度、经济水平、支撑平台等均存在一定的差异。
　　常见的队列建设模式：一是，高校自建团队和机构，基于自建的稳定科研团队开展队列建设与运行；二是，依托当地卫生部门医院、体检中心、疾控中心进行队列建设。
　　“这两种模式在中国比较常见。不过需要注意的是，无论哪种模式，后续随访环节主要还是依靠国家监测系统，而现有检测系统并不完全覆盖队列随访所有需求，这也要求队列研究团队主动开展随访工作，进一步提高被招募人群随访数据的完整性。”陈兴栋说，一些国外研究机构具有非常完善的监测系统，在随访上有较大的支撑优势，可以实时捕捉被招募者生活方式变化、健康状况、死亡情况等。这一点在中国目前尚未完全打通。不过，相信在不久的将来，中国可以在多部门支持下建立更完善的监测系统，便于队列研究高质量开展。
　　此外，目前我国部分大型队列缺乏稳定的运维经费支持。有业内人士曾呼吁，大型队列的建立与维护耗时长、内容繁多、工作量大，从基础流调、生物样本采集和管理、长期纵向随访到科技研发，需要更大、更持久稳定的经费作为基本运营支出。目前，我国多采取课题组科研立项获得科研经费的方式，这种方式对于动辄10年的大型队列研究的高质量运行而言，仍有较大改善的空间。大型队列项目的研究成果只有在稳定和长期的推动下，才最终可以完成服务大众的转化。
　　人才培养问题也不容忽视。在队列研究人才培养方面，上述业内人士建议，在队列运维与科研创新经费保障、青年后备人才培养计划、数据与遗传资源安全、队列重大科技成果落地转化等方面给予更多政策倾斜。
　　二十一世纪，人类在生命科学的漫长探究之路刚刚拉开序幕。在队列研究取得理论进展后，只是在研究上迈了一小步，是从0到1的过程。如何从1迈向1000是中国和全球科研界共同努力的方向。未来，中国队列研究如何更好的落实转化并促进临床，仍需多维度、多层面聚焦，更需产学研医融合助推。
（文章来源：21世纪经济报道）